Impacto de las mutaciones 677CT y 1298AC del gen MTHFR en patologías metabólicas hereditarias

Fernández-Rivera S., Hernandez-Ramírez D., Martínez-Martínez A.,
Trejo-Solorzano A., Ruíz-Santana M., Torres-Gregorio J. T., Silva-Román G.,
Padilla-Maya I. y Rivera-Domínguez J.
Laboratorio de Biología Molecular, CDMX.

Analizar los datos de las mutaciones en el gen MTHFR en el periodo 2022-2022 de muestras analizadas en el laboratorio de biología molecular y ver la prevalencia en diversas enfermedades metabólicas hereditarias en población mexicana.

¿Qué importancia tiene el gen MTHFR?

El gen metil tetra-hidrofolato reductasa (MTHFR) se localiza en el cromosoma 1p36.3 y codifica para la enzima metil tetra-hidrofolato reductasa, que sintetiza al 5 metiltetrahidrofolato el cual sirve como donador para la remetilación, conversión de homocisteína a metionina así como transulfuración, conversión de homocisteína en cisteína1, ver figura 1.

Figura 1. Mutaciones en el gen MTHFR. a) Localización citogenética del gen MTHFR; b) En las mutaciones C677T en el exón 4 y A1298C en el exón 7 hay un cambio puntual de nucleótido que genera un cambio de aminoácido4. c) Variantes en el genotipo del gen MTHFR heredable.

¿Por qué realizar el análisis mutacional de MTHFR?

Interesantemente, se ha reportado la presencia de variaciones étnicas y regionales para las frecuencias alélicas y genotípicas como las mutaciones 677CT y 1298AC, donde el alelo 677CT presenta una frecuencia aproximada del 58.6% en población mexicana y consiste en la sustitución de una citosina por una timina en el nucleótido 6772. Este cambio de aminoácido genera una variante de MTHFR termolábil con capacidad reducida para metabolizar la homocisteína y puede dar paso a una hiperhomocisteinemia (HHcy) leve-moderada, este mismo efecto también se ha observado con la heterocigosidad de ambas mutaciones. Donde el aumento de homocisteína es un factor de riesgo para presentar enfermedades metabólicas hereditarias³.

¿Cómo se obtiene el análisis mutacional de MTHFR?

Consiste en la extracción de gDNA, preparación y adición de sondas, amplificación a través de qPCR y el análisis por discriminación alélica en el software Design & Analysis Software 2.5.1, ver figura 2.

Figura 2. Flujo de trabajo para el análisis mutacional de MTHFR
en el laboratorio de Biología Molecular, Carpermor.

¿Qué indican los datos obtenidos en el laboratorio?

Al analizar 194 resultados de pacientes evaluados en el Laboratorio de Biología Molecular en un periodo de 2020-2022, se encontró una frecuencia del 22.16% de las combinaciones alélicas que potencialmente incrementan el riesgo a HHcy.

Figura 3. Porcentaje de las frecuencias alélicas de 677CT y 1298AC del gen MTHFR
identificados en el periodo del 2020 al 2022.

Figura 4. Análisis de población involucrada en el estudio del análisis mutacional del gen MTHFR.

Figura 5. Estudios clínicos de pacientes heterocigotos compuestos MTHFR 677 CT/ 1298 AC, en donde, se observan los parámetros clínicos con mayor prevalencia. Es importante mencionar que la combinación de estas mutaciones en el gen MTHFR son precursores a las diferentes patologías metabólicas hereditarias como aminoacidopatías enfermedades vasculares, trombóticas, aterosclerosis, entre otras.

Conclusión o comentarios

Los pacientes heterocigotos compuestos MTHFR 677CT/1298AC así como la mutación 677CT/1298AA, presentaron un mayor impacto en estudios relacionados con aumento de colesterol de baja densidad, incremento de homocisteína, resistencia a la proteína C activada e incremento de los niveles del PAI-1 que evidencian una HHcy.

La determinación de la presencia o ausencia de mutaciones en el gen MTHFR puede ayudar a establecer un tratamiento y regular el metabolismo de la homocisteína, que de no tratarse genera alteraciones mayores y es un factor de riesgo en enfermedades metabólicas hereditarias.

Bibliografía

1. REYES-ENGEL A, MUÑOZ E, GAITAN MJ, FABRE E, GALLO M, DIEGUEZ JL et al. (2012). Implications of human fertility of the 677CT and 1298AC polymorphisms of the MTHFR gene: Consequences of a possible genetic selection. Mol Hum Reprod; 8: 952-7.
2. NITSCHE V F., et al. (2003). Frequency of C677T polymorphism of 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in mothers of spina bifida cases and controls. 13, 12:1399-1404. ISSN 0034-9887.
3. Rozen, R. (2000). Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR): Interrelationships with Folic Acid, Homocysteine and Vascular Disease. In: Homocysteine and Vascular Disease. Developments in Cardiovascular Medicine. Springer Dordrecht, 230. doi.org/10.1007/978-94-017-1789-2
4. González-Porras, J.R., Pérez-López, E., Alberca, I., & Lozano, F.S. (2010). Influencia de la mutación C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa en la enfermedad tromboembólica venosa. American Journal of Human Genetics, 62: 225-231.
5. Lupi-Herrera E, Soto-López ME, Lugo-Dimas AJ, Núñez-Martínez ME, Gamboa R, Huesca-Gómez C, Sierra-Galán LM, Guarner-Lans V. (2019). Polymorphisms C677T and A1298C of MTHFR Gene: Homocysteine Levels and Prothrombotic Biomarkers in Coronary and Pulmonary Thromboembolic Disease. Clin Appl Thromb Hemost. doi:10.1177/1076029618780344.