La genética y su papel ante el cáncer

Para poder hablar de la genética y su papel ante el cáncer es necesario hacer un pequeño viaje para referenciar todos los avances científicos y tecnológicos que han permitido entender como los genes regulan el desarrollo tumoral que se caracteriza de un crecimiento celular excesivo y descontrolado.

Situémonos en el año 1865 cuando Gregorio Mendel publico sus trabajos e investigaciones de guisantes que dieron origen a las tan conocidas “Leyes de Mendel”, convirtiéndolo en el padre de la genética por sus aportaciones. Con el transcurso de los años las aportaciones científicas dieron frutos, por lo que en 1900 el biólogo William Bateson acuño por primera vez el termino de “Genética” haciendo referencia al estudio de la transmisión de los caracteres hereditarios. No fue hasta 1944 que Oswald Theodore Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demostraron que el ADN era material genético y en 1952, James Watson, Rosalind Franlin y Francis Crick descubren la estructura helicoidal del ADN. Más descubrimientos hechos por Severo Ochoa, Marshall Warren Nirenberg y Har Gobind Khorana se conjuntaron para definir la estructura y codificación del código genético abriendo la ventana a cómo es que los ribosomas traducen el ARN mensajero a proteínas.

Hoy en día nos es bastante común hablar de la secuencia completa de un genoma sin embargo en 1976 fue una proeza cuando Walter Fiers consigue secuenciar el genoma del bacteriófago MS2. El advenimiento de nuevas herramientas moleculares como lo es la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), inventada por Kary Mullis en 1985 avecina una acelera era molecular que abre camino para que en 1990 se inicie el Proyecto Genoma Humano (PGH) financiado por los Estados Unidos y liberado por Francis Collins y que culmina en el año 2001 cuando se publica el primer borrador de la secuencia del genoma humano.  

Entonces la historia nos permite situar a la genética como un área de la biología que tiene como objetivo descifrar los componentes hereditarios que se transmiten de generación en generación, hoy sabemos que son los genes los responsables de contener la información que envuelve las características fenotípicas y genotípicas de un individuo. Mientras que todas las funciones celulares son controladas por proteínas que previamente han sido codificadas por el ADN, mientras que el ADN se encuentra organizado en genes.

Para la mayoría de los canceres no se conoce su origen, aunado a que pueden interferir diversos factores; químicos, ambientales, genéticos, en algunos casos radiaciones ionizantes, procesos inmunológicos o virales y muchos otros surgen de manera espontánea por causas inexplicables.

Se sabe que no todos los tumores son cancerosos. A los tumores que no son cancerosos se les llama tumores benignos, estos pueden crecer mucho y repercutir en la presión de los tejidos y órganos sanos. Estos tumores tienen la salvedad que no pueden propagarse a otros tejidos.

El estudio de las bases moleculares del cáncer permite entender su origen, etiología, patología para posteriormente predecir su evolución.

El cáncer se desarrolla por la proliferación autónoma de células neoplásicas que cruzan por alteraciones denominadas mutaciones que generan inestabilidad genética. Existen mecanismos que se encargan de mantener y reparar el ADN y permite a las células sobrevivir, replicarse y evadir mecanismos reguladores de apoptosis, proliferación y ciclo celular, sin embargo, las personas pueden heredar un ADN alterado de sus padres en células de línea germinal causadas por errores que ocurren durante la reproducción de la célula.

Existen dos posibles vías de alteraciones genéticas: cambios en la secuencia del ADN y cambios que afectaran la expresión de genes a estos últimos se les ha llamado cambios epigenéticos. Los mecanismos responsables de mantener y reparar el ADN pueden verse igualmente afectados por mutaciones que pueden ser hereditarias o esporádicas.

Diagrama 1. Evolución y comportamiento genético del cáncer.

A nivel de nucleótido, las mutaciones pueden ser por sustitución, adición o deleción que alteran la fisiología celular generando su transformación. Las alteraciones a nivel de secuencia pueden ser deleciones de regiones cromosómicas, que implican perdida de genes y pueden estar relacionados con la regulación negativa del ciclo celular, como es el caso de los genes supresores de tumores; mutaciones génicas que pueden activar o inactivar distintas proteínas; amplificaciones génicas que conllevan la sobreexpresión de genes específicos; e incluso, pérdidas y ganancias de cromosomas enteros. En cuanto a alteraciones epigenéticas nos encontramos con el silenciamiento de genes causado por hipermetilación de las islas CpG localizadas en sus promotores, como es caso de p16^NK4a, el gen MLH1 o el gen BRCA1.

Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular.

Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

• Mutaciones puntuales: Las mutaciones en la secuencia del gen pueden causar ya sea un cambio en la actividad o una alteración en la función del gen producto de proteína, por ejemplo, genes ras. Se puede dar una sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo, G:C por A: T.

• Translocación: Se da cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del ADN. Puede poner el gen en un entorno regulador diferente, por ejemplo, myc. La primera translocación cromosómica que se asocia constantemente con la malignidad en los seres humanos se denomina cromosoma Filadelfia. Esto ocurre en muchos casos de leucemia mieloide crónica y los resultados de una translocación del cromosoma 9 en el cromosoma 22. Otras traslocaciones cromosómicas observadas con frecuencia se producen cerca de los sitios de c-myc y c-mos. Estos son 8:14 en 90% de linfoma de Burkitt y 8:21 en leucemia mieloide aguda, respectivamente.

Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman oncogenes. Estos se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normal. Los primeros oncogenes descubiertos eran virales, pero los virus sólo son responsables de un porcentaje muy pequeño de los procesos tumorales. Se pueden clasificar según su mecanismo de acción y en función de la ruta bioquímica en la que se encuentran, como son los receptores tirosina-quinasa, receptores sin actividad tirosina-quinasa, proteínas que intervienen en las vías de señalización de determinadas señales mitógenas y proteínas nucleares que regulan los procesos de transcripción. Por mencionar algunos: Sis, erbB, Ras, Rho, Jun y Fos, v-erbA y myc.

La activación de oncogenes por reordenamientos cromosómicos, mutaciones, y la amplificación del gen confiere una ventaja de crecimiento o aumento de la supervivencia de células portadoras de tales alteraciones. Los tres mecanismos causan ya sea una alteración en la estructura del oncogén o un aumento en la desregulación de su expresión. 

Genes supresores de tumores

La pérdida de función de los genes supresores de tumores es crucial para la transformación celular. Estos genes controlan la proliferación celular principalmente a nivel de ciclo celular y de la reparación del ADN. Entre ellos encontramos genes tan importantes como Rb, p53, p16, APC, BRCA1 y 2.

Mecanismo de reparación del ADN

El ADN genómico de todos los organismos está sometido a la acción de agentes exógenos y endógenos que provocan modificaciones en el mismo.

Entre estos sistemas de reparación cabe citar los siguientes: mecanismos de reparación por escisión de bases (Base Escisión Repair o BER), mecanismos de reparación por escisión de nucleótidos (Nucleotide Escision Repair o NER), mecanismos de reparación de errores de replicación (MisMatch Repair System o MMR), y mecanismos de reparación por recombinación.

El fenómeno de apoptosis implica la activación de un programa de mecanismos específicos que produce finalmente una destrucción regulada de la célula (muerte celular programada). Este proceso ocurre en condiciones fisiológicas normales, como el desarrollo, la embriogénesis, la metamorfosis, el recambio normal de los tejidos, los mecanismos de defensa y el envejecimiento, si bien también está presente en algunas patologías.

Bibliografía

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2. Instituto Nacional del Cáncer. https://www.cancer.gov/espanol
3. Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/health- topics/cancer#tab=tab_2
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